在健康的人体中，组织的生长和发育是由许多不同的机制协调的。在我们体内，这些机制调节细胞的健康生长，限制细胞的大小和数量，并通过细胞凋亡控制细胞死亡的时间。然而，当这些调节途径被改变或破坏时，细胞生长和增殖可能会超过安全范围，这可能导致癌症。

一个关键的细胞生长调节机制是Hippo信号通路。该通路通过转录共激活因子YAP/TAZ调节几种控制细胞增殖和凋亡的基因的表达。该通路的失调常见于几种不同的癌症，包括头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。

一种很有前景的抗肿瘤药物是胰岛素，它是一种细胞周期抑制剂，可以抑制细胞增殖基因的表达，并通过降解rna结合蛋白(RBM39)引发异常mRNA剪接，从而导致细胞死亡。它在细胞培养和动物研究中都显示出前景。然而，临床试验显示的明确结果较少。广岛大学医院的科学家们一直在研究对胰岛素产生抗药性的原因。

“临床试验表明，胰岛素sulam在实体癌患者中没有表现出良好的反应，但耐药机制尚未解决。广岛大学医院口腔临床检查中心高级讲师Toshinori Ando说:“我想知道YAP/RBM39的相互作用是否参与了胰岛素的耐药机制。”

事实上，他们发现“YAP与RBM39相互作用，并赋予对胰岛素的耐药性，这是未来胰岛素临床使用需要解决的关键障碍，”Ando说。他们的研究发表在7月15日的《肿瘤发生》杂志上。

信号通路是由一个信号(通常是环境信号)激活的一系列化学反应。一旦开始，通路中的每个反应都被一系列激活，最终导致特定细胞功能的激活或失活。这使得身体能够对特定化学物质(如激素)的存在或缺失做出反应，根据细胞当时的需要，激活或抑制某些基因的转录。Hippo信号通路是通过使YAP/TAZ失活而使控制细胞增殖的基因的转录失活的关键通路。

抗肿瘤药物indisulam通过降解RBM39起作用，RBM39是一种与转录因子结合的蛋白质，可增强转录并调节基因转录过程中不可或缺的mRNA剪接。通过降解RBM39，胰岛素素干扰RBM39的正常功能，导致剪接改变导致细胞死亡，从而减少导致肿瘤形成的细胞增殖。

广岛大学的研究人员专注于细胞核内YAP/TAZ转录共激活因子和RBM39之间的反应，以了解它们之间究竟发生了什么。他们还研究了当添加胰岛素时发生了什么，以确定是什么导致了抗肿瘤药物的耐药性。

通过蛋白质组分析，该小组确定了RBM39与YAP/TAZ的相互作用。他们还发现证据表明它确实促进了YAP/TAZ的转录活性。当添加胰岛素时，它使局灶黏附激酶(FAK)失活，FAK是一种对细胞存活非常重要的酶，它会导致RBM39的降解，从而关闭细胞增殖基因的转录。

有趣的是，他们发现胰岛素抵抗的根源是YAP/TAZ的激活。当被激活时，它会延迟胰岛素仑诱导RBM39降解的能力，并重新激活FAK，从而降低药物的有效性。激活YAP/TAZ在体内、细胞培养和体外小鼠中均产生耐药性。

“在这项研究中，我们发现RBM39是细胞核中一种新的YAP/TAZ相互作用物。值得注意的是，我们证明了YAP/TAZ与RBM39相互作用以赋予对胰岛素的抗性。我们的发现破译了胰岛素的耐药机制，这可能有助于开发一种新的治疗方法，用于治疗包括HNSCC在内的实体癌患者，”Ando说。

下一步，他们的研究将集中在“RBM39和YAP之间相互作用的进一步机制，从而开发一种针对包括HNSCC在内的实体癌患者的相互作用的新药，”Ando说。

其他研究贡献者包括广岛大学医院口腔临床检查中心的Nanako Kataoka, Tomoaki Shintani和Mikihito Kajiya;广岛大学生物医学与健康科学研究生院口腔肿瘤学系Kento Okamoto、Yume Ueda和Souichi Yanamoto;广岛大学生物医学与健康科学研究生院口腔颌面病理生物学系的Mutsumi Miyauchi。

更多信息:Toshinori Ando等人，YAP/TAZ与RBM39相互作用赋予抗胰岛素，肿瘤发生(2024)。DOI: 10.1038/s41389-024-00527-0期刊信息:肿瘤发生由广岛大学提供引文:YAP/TAZ相互作用可以赋予抗肿瘤药物indisulam的耐药性(2024,July 29)检索自https://medicalxpress.com/news/2024-07-yaptaz-interactions-confer-resistance-anti.html。除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。内容仅供参考之用。

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